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El asalto del entorno a los genes: la Epigenética

Estar en el sitio adecuado, en el momento adecuado, puede cambiar la vida de cualquier persona. El entorno juega un importante papel en todos los ámbitos de nuestra vida, y, como no podía ser menos, también en nuestro ADN.

La epigenética estudia un tipo de modificaciones heredables que alteran la expresión génica pero sin producir cambios en la secuencia de ADN. Este tipo de cambios pueden deberse a factores ambientales o a otros factores como la edad, la dieta, el tabaco, etc. La expresión génica es un proceso esencial para mantener la diferenciación de las células, tanto en su estructura como en su función. Cuando las células nacen contienen el mismo contenido genético, pero al desarrollarse divergen hasta convertirse en células diferentes debido, en parte, a los cambios epigenéticos de su ADN.

Las modificaciones epigéneticas son bastante estables y pueden mantenerse durante generaciones de células. Pero a su vez, estas alteraciones en la información epigenética pueden dar lugar a diversas patologías, entre ellas cáncer, incluso mucho tiempo después de haberse producido la modificación. Por tanto, el estudio de la epigenética es importante para conocer molecularmente el nacimiento y desarrollo de ciertas enfermedades.

Modificaciones epigenéticas

Las modificaciones epigenéticas son de una gran diversidad y complejidad y tienen una importante función en la actividad de los genes, ya que pueden permitir su actividad o su silenciamiento, afectando a la expresión génica, al núcleo celular, y, también, al fenotipo.

Las dos modificaciones epigenéticas del ADN más frecuentes son las siguientes:

  • Metilación del ADN: a lo largo del ADN existen dinucleótidos CpG, unión de citosina con guanina. Estos dinucleótidos se encuentran en mayor medida en las regiones promotoras de genes (islas CpG), zonas de inicio de la transcripción génica.
    En algunos casos, la citosina está metilada formando 5′-metil-citosina. Esta metilación puede ser normal a lo largo del ADN, pero en las zonas de islas CpG, la ausencia de metilación es un indicador de que el sitio de transcripción se encuentra activado. Cuando estas islas CpG presentan una elevada metilación se puede producir el silenciamiento de la transcripción del gen.
  • Modificación de histonas: las histonas son proteínas en las cuales el ADN se enrolla dando origen a una estructura llamada nucleosoma, para su empaquetamiento dentro de los cromosomas.
    Los aminoácidos de las histonas sufren modificaciones por acetilación, metilación y fosforilación mediante ciertas enzimas. El diferente grado de metilación y acetilación de histonas parece indicar si un gen se encuentra en estado activo de transcripción o si está silenciado.

Relación de la epigenética y cancer

En ciertos tipos de genes, llamados supresores de tumores, una metilación excesiva en su región promotora (islas CpG) puede suprimir la transcripción, evitándose de esta manera la expresión génica. Estos genes se encargan de evitar errores en las células y su inactivación puede llegar a producir una división descontrolada produciendo cáncer. En células cancerosas existe también una hipometilación global, es decir, en el total del ADN hay una menor metilación que en el caso de las células sanas. Tanto la hipermetilación de islas CpG como la hipometilación global del ADN van en aumento durante el desarrollo del tumor, desde la proliferación de células benignas hasta el cáncer invasivo.

Metilación epigenética del ADN

La interacción de las histonas con el ADN es diferente según el grado de acetilación y de metilación de estas proteínas. Estos cambios epigenéticos también regulan la expresión génica. Se ha observado como en células cancerosas los patrones de metilación y acetilación de las histonas varían en comparación con células sanas. Por tanto, podría producirse cáncer si estas modificaciones no permiten que la expresión de ciertos genes se lleve a cabo correctamente.

Histonas con cambios epigenéticos

Estas modificaciones del ADN se producen mucho antes de la generación del tumor, varios años antes, por lo que son una herramienta muy importante para la prevención de cáncer. Además, la información obtenida por diferentes combinaciones de genes pueden dar información sobre un tipo u otro de cáncer. Otra ventaja de la detección de cáncer mediante cambios epigenéticos es que el ADN puede estar en diferentes tipos de muestra: biopsia, punción, esputo, jugo pancreático, heces, suero, etc.

Mientras que el cáncer no es una enfermedad heredable, estos cambios epigenéticos son heredables, y por esa razón una persona puede ser propensa a desarrollar ciertos tipos de cáncer cuando su ascendencia los ha padecido.

Estos cambios del ADN también pueden producir otro tipo de enfermedades como el Alzheimer y la Ateroesclerosis.

Farmacología epigenética

El silenciamiento génico por modificaciones epigenéticas puede ser reversible, por lo que este hecho abre la vía a la obtención de fármacos que luchen contra estos procesos, y así reestablecer la transcripción de los genes afectados. De esta manera, el desarrollo del tumor no se llevaría cabo si se actúa a tiempo.

5-azacitidina

Ya existen algunos fármacos aceptados con este propósito. Estos fármacos consisten en agentes inhibidores de la metilación del ADN y de la desacetilación de las histonas, e incluso pueden revertir el proceso e inducir la desmetilación adecuada del ADN, recuperando la función original de los genes silenciados.

Por tanto, estos fármacos pueden evitar la posible formación de cáncer debido a estas modificaciones epigenéticas. Ejemplo de estos fármacos son la 5-azacitidina y la 5-aza-2′-deoxicitidina, agentes desmetilantes, que se utilizan en tratamientos contra el síndrome mielodisplásico, una enfermedad preleucémica. Un agente inhibidor de la desacetilación de histonas es la suberoilanilida del ácido hidroxámico (SAHA), que se utiliza en el tratamiento de  linfoma cutáneo de células T.

Una de las ventajas de estos fármacos comparado a otros tratamientos contra el cáncer es la menor virulencia del tratamiento con efectos secundarios menos severos.

Conclusiones

La epigenética no es algo malo en sí misma, son cambios que se producen en nuestro ADN por motivos externos que varían de una persona a otra. Estos cambios pueden producir enfermedades o no, pero a la vez es una herramienta muy útil para el diagnóstico y tratamiento de esas enfermedades.

Es un tema muy reciente en el que se está investigando para entender mejor estos procesos, conocer que genes son los más indicativos para el diagnóstico de  tumores, y conseguir tratamientos más efectivos para este tipo de patologías. Existen un proyecto internacional con el objetivo de estudiar y dar a conocer el epigenoma humano (Human Epigenome Project), análogo al que hubo en su día para el genoma. Este proyecto tendrá una gran importancia en el desarrollo de nuevos marcadores tumorales y el diseño de nuevos fármacos para el tratamiento contra el cáncer.

Queda un largo camino por recorrer en el mundo de la epigenética, pero los resultados hasta la fecha son bastante prometedores.

Referencias
  • Manel Esteller, “CANCER EPIGENOMICS: DNA METHYLOMES AND HISTONE-MODIFICATION MAP”, Nature Reviews Genetics 8, 286-298 (April 2007) | doi:10.1038/nrg2005
  • Rudolf Jaenisch & Adrian Bird, “EPIGENETIC REGULATION OF GENE EXPRESSION: HOW THE GENOME INTEGRATES INTRINSIC AND ENVIRONMENTAL SIGNALS”, Nature Genetics 33, 245 – 254 (2003) | doi:10.1038/ng1089
  • María Dolores Delgado Villa, “MODIFICACIONES DE LA CROMATINA, REGULACIÓN GÉNICA Y CÁNCER”, Anales de la Real Academia de Farmacia, Monografía XXIV, 2009.
Este artículo participa en la IX Edición del Carnaval de Biología organizado por La ciencia de la vida y en la XI Edición del Carnaval de Química que organiza La aventura de la ciencia.