La curiosidad nunca mató al científico

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Los biomarcadores como base en el diagnóstico de enfermedades

EstetoscopioLas enfermedades son procesos que nos han acompañado en el pasado y que parece que siempre nos acompañarán, aunque su variedades cambien en el tiempo con el desarrollo humano. No suele gustarnos ir al hospital, pero es algo que solemos hacer bastantes veces a lo largo de la vida. Nuestra salud ha mejorado mucho y tras los avances científicos de los últimos años cada vez es posible diagnosticar un mayor número de enfermedades y de manera más simple y efectiva. Para algunas enfermedades este diagnóstico puede llevarse a cabo solamente con la constatación de los síntomas del paciente, pero para otras es necesario pruebas más complejas. Por otro lado, existen enfermedades diferentes que poseen unos síntomas muy similares y deben ser diagnosticadas de manera inequívoca. Para estos casos, los análisis químicos son la solución más adecuada para la valoración de la enfermedad.

Los últimos avances también permiten la detección muy precoz de ciertas enfermedades, incluso antes de que se produzcan los síntomas, o la predisposición de llegar a desarrollar la enfermedad. De esta manera se puede actuar a priori para evitar esa enfermedad. Todo lo anterior es posible gracias a los biomarcadores.

La teoría dice que un biomarcador es una característica o cambio fisiológico, bioquímico o morfológico medible y evaluable a nivel molecular, bioquímico o celular que actúa como indicador de un proceso biológico normal o patológico, o como respuesta a una intervención terapéutica.

Existen diferentes clasificaciones de los biomarcadores, una de estas clasificaciones puede llevarse a cabo según la información que proporcionan:

  • De riesgo: informan sobre la predisposición de padecer una patología. Estos biomarcadores son importantes para la identificación de los individuos de una población que pueden ser sensibles a cierta dolencia. Un biomarcador de riesgo de enfermedades cardiovasculares es la medida de los niveles de colesterol.
  • Diagnósticos: dan información sobre si un paciente padece una enfermedad o si ha estado expuesto a algún tóxico o patógeno. Por ejemplo, el anticuerpo antitransglutaminasa tisular es un biomarcador diagnóstico de la enfermedad celíaca.
  • Pronósticos: informan sobre la progresión de la enfermedad, es decir, si la enfermedad mejora o empeora tras el tratamiento correspondiente. El receptor de membrana EphB4 es un biomarcador pronóstico del cáncer de colon.

Otra posible clasificación de los biomacadores es según su naturaleza:

  • Óhmicos: provienen del estudio de los genes (genómica), de las proteínas (proteoma) y de los metabolitos (metaboloma).
  • Epigenéticos: provienen de los cambios epigenéticos que se producen en el ADN y que tienen relación con alguna patología.
  • Moléculas de microRNA: las moléculas de microRNA se expresan en cantidades diferentes ya sea en células normales o cancerosas.

El biomarcador ideal deber proporcionar información diagnóstica, pronóstica y terapéutica adicional a la que se obtiene a partir de los datos clínicos del paciente, y además debe poseer, al menos, estas características química-analíticas:

  • Alta especificidad: la medida de ese biomarcador debe ser específica a una enfermedad.
  • Facilidad de muestreo: se debe evitar, en lo posible, la recogida de muestras invasivas. Por ejemplo, saliva mejor que orina y ésta mejor que sangre, ya que es menos molesto para el paciente.
  • Representatividad: los niveles del biomarcador en la muestra recogida deben ser niveles representativos del biomarcador en el organismo.
  • Se debe conocer la cinética de formación como su estabilidad.

Características ideales de un biomarcador

Lo más frecuente y sencillo en el diagnóstico de enfermedades es que el biomarcador sea un cambio medible en la concentración de una sustancia química o la simple presencia o ausencia de esa sustancia. Comúnmente se le llama biomarcador a esa sustancia química. Aunque existen biomarcadores más complejos, como por ejemplo patrones moleculares de diferente índole, en este caso el estudio del proteoma será muy importante.

Para la adecuada selección de un biomarcador, primero se debe realizar un estudio profundo de las patologías para ver que parámetros se ven alterados a causa de ellas, de manera que se identifican esos biomarcadores. A continuación, se deben seleccionar los más adecuados que proporcionen la mayor información posible, y se procede a validar esos biomarcadores. En general, la validación consiste en relacionar el biomarcador con el estado de salud del paciente y que el biomarcador pase las pruebas correspondientes de calidad, de manera que debe poseer unas características que se acerquen a las ideales antes mencionadas, que lo hagan viable para su análisis.

Existe una continua búsqueda de nuevos biomarcadores que den información más completa sobre la enfermedad que los que ya hay conocidos, o que puedan ser detectados más fácilmente. Algunas de las enfermedades con más incidencia en la actualidad, y en las que la búsqueda de buenos biomarcadores tiene una gran interés son el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y las cardiovasculares.

Mycobacterium Pneumoniae

Colesterol HDL y LDL

La multidisciplinariedad es realmente importante en todo el proceso del diagnóstico de una enfermedad, desde que se conoce la enfermedad, se describen biomarcadores para esa enfermedad, se deciden los más adecuados para el diágnostico y se desarrolla el método analítico adecuado para llevar a cabo su detección. En todo este proceso, hay gran cantidad de profesionales de diferentes ámbitos como la biología, la química, la medicina o incluso de otros campos, como la física o la bioinformática.

La rapidez es un factor clave en el diagnóstico de enfermedades, ya que cuanto antes se detecte antes se pueden tomar medidas correctivas para su tratamiento, por tanto, los métodos de screening para la detección de enfermedades son muy importantes y deben ser un campo de trabajo en el que hay que apostar muy fuerte en los próximos años.

Las mejoras que hay en el presente en este ámbito se deben, principalmente, a la búsqueda de nuevos biomarcadores que puedan dar un diagnóstico lo más precoz posible (incluso mucho antes de tener la enfermedad) y con la mayor información que se pueda obtener sobre esa patología, por ejemplo su evolución tras el tratamiento. Gracias, a que cada vez se conocen más datos sobre las enfermedades, y al perfeccionamiento de las técnicas analíticas empleadas para su detección, se están pudiendo utilizar mejores biomarcadores.

Los biomarcadores son unas de las sustancias químicas más importantes en la actualidad ya que la salud es y siempre será un tema trascendental en la sociedad. Detrás de la detección de una enfermedad en los hospitales ha habido muchísimo trabajo multidisciplinar durante años por parte de científicos, trabajo que seguramente, en su gran mayoría, ha sido pagado con dinero público. La salud es un tema con el que no se puede jugar, pero si recortamos salvajemente el dinero invertido en I+D como está sucediendo en España, probablemente los avances en temas de salud que estamos consiguiendo en los últimos años se vean reducidos en los próximos.

Referencias

Biomarcadores: analítica, diagnóstico y terapéutica, Monografía XXX de la Real Academia Nacional de Farmacia, Fidel Ortega-Ortiz Apodaca (Ed.), 2010.

Esta entrada participa en el XII Carnaval de Biología que este mes organiza Raúl de la Puente en Blog de Laboratorio y en el XIV Carnaval de Química que organiza Bernardo Herradón en Educación Química.

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El asalto del entorno a los genes: la Epigenética

Estar en el sitio adecuado, en el momento adecuado, puede cambiar la vida de cualquier persona. El entorno juega un importante papel en todos los ámbitos de nuestra vida, y, como no podía ser menos, también en nuestro ADN.

La epigenética estudia un tipo de modificaciones heredables que alteran la expresión génica pero sin producir cambios en la secuencia de ADN. Este tipo de cambios pueden deberse a factores ambientales o a otros factores como la edad, la dieta, el tabaco, etc. La expresión génica es un proceso esencial para mantener la diferenciación de las células, tanto en su estructura como en su función. Cuando las células nacen contienen el mismo contenido genético, pero al desarrollarse divergen hasta convertirse en células diferentes debido, en parte, a los cambios epigenéticos de su ADN.

Las modificaciones epigéneticas son bastante estables y pueden mantenerse durante generaciones de células. Pero a su vez, estas alteraciones en la información epigenética pueden dar lugar a diversas patologías, entre ellas cáncer, incluso mucho tiempo después de haberse producido la modificación. Por tanto, el estudio de la epigenética es importante para conocer molecularmente el nacimiento y desarrollo de ciertas enfermedades.

Modificaciones epigenéticas

Las modificaciones epigenéticas son de una gran diversidad y complejidad y tienen una importante función en la actividad de los genes, ya que pueden permitir su actividad o su silenciamiento, afectando a la expresión génica, al núcleo celular, y, también, al fenotipo.

Las dos modificaciones epigenéticas del ADN más frecuentes son las siguientes:

  • Metilación del ADN: a lo largo del ADN existen dinucleótidos CpG, unión de citosina con guanina. Estos dinucleótidos se encuentran en mayor medida en las regiones promotoras de genes (islas CpG), zonas de inicio de la transcripción génica.
    En algunos casos, la citosina está metilada formando 5′-metil-citosina. Esta metilación puede ser normal a lo largo del ADN, pero en las zonas de islas CpG, la ausencia de metilación es un indicador de que el sitio de transcripción se encuentra activado. Cuando estas islas CpG presentan una elevada metilación se puede producir el silenciamiento de la transcripción del gen.
  • Modificación de histonas: las histonas son proteínas en las cuales el ADN se enrolla dando origen a una estructura llamada nucleosoma, para su empaquetamiento dentro de los cromosomas.
    Los aminoácidos de las histonas sufren modificaciones por acetilación, metilación y fosforilación mediante ciertas enzimas. El diferente grado de metilación y acetilación de histonas parece indicar si un gen se encuentra en estado activo de transcripción o si está silenciado.

Relación de la epigenética y cancer

En ciertos tipos de genes, llamados supresores de tumores, una metilación excesiva en su región promotora (islas CpG) puede suprimir la transcripción, evitándose de esta manera la expresión génica. Estos genes se encargan de evitar errores en las células y su inactivación puede llegar a producir una división descontrolada produciendo cáncer. En células cancerosas existe también una hipometilación global, es decir, en el total del ADN hay una menor metilación que en el caso de las células sanas. Tanto la hipermetilación de islas CpG como la hipometilación global del ADN van en aumento durante el desarrollo del tumor, desde la proliferación de células benignas hasta el cáncer invasivo.

Metilación epigenética del ADN

La interacción de las histonas con el ADN es diferente según el grado de acetilación y de metilación de estas proteínas. Estos cambios epigenéticos también regulan la expresión génica. Se ha observado como en células cancerosas los patrones de metilación y acetilación de las histonas varían en comparación con células sanas. Por tanto, podría producirse cáncer si estas modificaciones no permiten que la expresión de ciertos genes se lleve a cabo correctamente.

Histonas con cambios epigenéticos

Estas modificaciones del ADN se producen mucho antes de la generación del tumor, varios años antes, por lo que son una herramienta muy importante para la prevención de cáncer. Además, la información obtenida por diferentes combinaciones de genes pueden dar información sobre un tipo u otro de cáncer. Otra ventaja de la detección de cáncer mediante cambios epigenéticos es que el ADN puede estar en diferentes tipos de muestra: biopsia, punción, esputo, jugo pancreático, heces, suero, etc.

Mientras que el cáncer no es una enfermedad heredable, estos cambios epigenéticos son heredables, y por esa razón una persona puede ser propensa a desarrollar ciertos tipos de cáncer cuando su ascendencia los ha padecido.

Estos cambios del ADN también pueden producir otro tipo de enfermedades como el Alzheimer y la Ateroesclerosis.

Farmacología epigenética

El silenciamiento génico por modificaciones epigenéticas puede ser reversible, por lo que este hecho abre la vía a la obtención de fármacos que luchen contra estos procesos, y así reestablecer la transcripción de los genes afectados. De esta manera, el desarrollo del tumor no se llevaría cabo si se actúa a tiempo.

5-azacitidina

Ya existen algunos fármacos aceptados con este propósito. Estos fármacos consisten en agentes inhibidores de la metilación del ADN y de la desacetilación de las histonas, e incluso pueden revertir el proceso e inducir la desmetilación adecuada del ADN, recuperando la función original de los genes silenciados.

Por tanto, estos fármacos pueden evitar la posible formación de cáncer debido a estas modificaciones epigenéticas. Ejemplo de estos fármacos son la 5-azacitidina y la 5-aza-2′-deoxicitidina, agentes desmetilantes, que se utilizan en tratamientos contra el síndrome mielodisplásico, una enfermedad preleucémica. Un agente inhibidor de la desacetilación de histonas es la suberoilanilida del ácido hidroxámico (SAHA), que se utiliza en el tratamiento de  linfoma cutáneo de células T.

Una de las ventajas de estos fármacos comparado a otros tratamientos contra el cáncer es la menor virulencia del tratamiento con efectos secundarios menos severos.

Conclusiones

La epigenética no es algo malo en sí misma, son cambios que se producen en nuestro ADN por motivos externos que varían de una persona a otra. Estos cambios pueden producir enfermedades o no, pero a la vez es una herramienta muy útil para el diagnóstico y tratamiento de esas enfermedades.

Es un tema muy reciente en el que se está investigando para entender mejor estos procesos, conocer que genes son los más indicativos para el diagnóstico de  tumores, y conseguir tratamientos más efectivos para este tipo de patologías. Existen un proyecto internacional con el objetivo de estudiar y dar a conocer el epigenoma humano (Human Epigenome Project), análogo al que hubo en su día para el genoma. Este proyecto tendrá una gran importancia en el desarrollo de nuevos marcadores tumorales y el diseño de nuevos fármacos para el tratamiento contra el cáncer.

Queda un largo camino por recorrer en el mundo de la epigenética, pero los resultados hasta la fecha son bastante prometedores.

Referencias
  • Manel Esteller, “CANCER EPIGENOMICS: DNA METHYLOMES AND HISTONE-MODIFICATION MAP”, Nature Reviews Genetics 8, 286-298 (April 2007) | doi:10.1038/nrg2005
  • Rudolf Jaenisch & Adrian Bird, “EPIGENETIC REGULATION OF GENE EXPRESSION: HOW THE GENOME INTEGRATES INTRINSIC AND ENVIRONMENTAL SIGNALS”, Nature Genetics 33, 245 – 254 (2003) | doi:10.1038/ng1089
  • María Dolores Delgado Villa, “MODIFICACIONES DE LA CROMATINA, REGULACIÓN GÉNICA Y CÁNCER”, Anales de la Real Academia de Farmacia, Monografía XXIV, 2009.
Este artículo participa en la IX Edición del Carnaval de Biología organizado por La ciencia de la vida y en la XI Edición del Carnaval de Química que organiza La aventura de la ciencia.