La curiosidad nunca mató al científico

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Quantum dots, quizás el año que viene

Los quantum dots (puntos cuánticos en español) son nanopartículas de materiales semiconductores. Típicamente, pueden contener desde 100 a 100.000 átomos, con un diámetro total de partícula entre 2 a 10 nm, aunque existen con mayores dimensiones.

Estas nanopartículas fueron descubiertas en los años 80 por Alexei Ekimov y Louis Brus las obtuvo en disolución coloidal. Desde aquellos años, las referencias científicas de trabajos utilizando quantum dots se han visto incrementadas exponencialmente, con más de 4000 artículos al año durante la última década, y más de 6000 anualmente en los últimos cinco años.

Trabajos publicados sobre quantum dots

Trabajos publicados sobre quantum dots

Como otros nanomateriales, la mayor parte de sus átomos están en su superficie, por lo que la relación superficie-volumen de los quantum dots es muy elevada, algo que, junto al confinamiento cuántico, influye en que sus propiedades sean muy diferentes a las de los materiales macroscópicos.

El confinamiento cuántico ocurre cuando los electrones están restringidos a moverse en una región muy pequeña, como es el caso de los quantum dots menores de 10 nm. Este efecto hace que las propiedades electrónicas y ópticas de los quantum dots sean determinadas por su tamaño.

Un semiconductor posee una banda energética llena de electrones (banda de valencia) y una banda energética vacía (banda de conducción) separadas por una diferencia de energía (bandgap). Esta diferencia de energía es mayor que para un material conductor y menor que para un material aislante. Un proceso de luminiscencia consiste, básicamente, en la excitación de un electrón de la banda de valencia a la banda de conducción y el regreso de ese electrón a la banda de valencia con la consiguiente emisión de un fotón con energía igual al bandgap. Como en los quantum dots el bandgap es variable con el tamaño del quantum dot, el color del fotón emitido será función de ese tamaño. La excitación de un electrón en los quantum dots se puede producir por absorción de luz de varias energías (espectro de absorción ancho).

Emisión de luz tras excitación electrónica en un semiconductor

Emisión de luz tras excitación electrónica en un quantum dot

En resumen, los quantum dots absorben luz de un continuo de energías, pero emiten luz de energías discretas (un solo color) que depende de su tamaño. Por otra parte, la intensidad fluorescente es mayor que para los fluoróforos convencionales.

Espectro de emisión de quantum dots de diferentes tamaños

Quantum dots de diferentes tamaños Fluorescencia de quantum dots de diferentes tamaños

Los principales materiales semiconductores de los que están hechos los quantum dots son CdSe, CdS, CdTe, InP, ZnS y PbS, ya que éstos poseen unas propiedades electrónicas adecuadas para obtener quantum dots fluorescentes, pero cada uno de estos materiales tienen unas propiedades diferentes como estructura, toxicidad (por liberación de metales), comportamiento óptico o capacidad para unir grupos funcionales a su superficie.

Los quantum dots pueden estar formados por un solo semiconductor o por una mezcla de ellos en un sistema core-shell. Estos últimos se componen de un núcleo  de semiconductor (core) al que se le hace crecer otro semiconductor alrededor formando una capa externa (shell). Esta capa exterior protege al núcleo contra la oxidación y los defectos en su estructura, aumentando la estabilidad de los quantum dots e incluso incrementando la luminiscencia de estas nanopartículas. Dentro de estos quantum dots core-shell, destacan los hechos de CdSe-ZnS, que han sido uno de los más estudiados. Se componen de un núcleo de CdSe y de una capa externa de ZnS.

Existen diversas maneras de sintetizar los quantum dots, aunque lo más común es su síntesis como nanopartículas coloidales en una disolución. Consiste, básicamente, en una reacción química a alta temperatura entre precursores de los semiconductores en un disolvente orgánico. Los cristales de quantum dots se forman mediante un proceso de nucleación y crecimiento. A posteriori se realiza un paso de precipitación selectiva para obtener quantum dots del mismo tamaño. Las nanopartículas que se obtienen son solubles en medio orgánico, pero la mayoría de las aplicaciones necesitan que sean solubles en medio acuoso, por lo que, normalmente, la superficie de los quantum dots es modificada con algún polímero que le proporciona solubilidad en agua y capacidad para poder unirse con biomoléculas de interés.

Quantum dot core-shell (CdSe/ZnS)

Quantum dot core-shell (CdSe/ZnS) con polímero entrecruzado

Debido a su comportamiento óptico, absorción y emisión, los quantum dots tienen y tendrán muchas aplicaciones, como en alumbrado, energía fotovoltaica y especialmente, imagen biomédica.

Una de estas aplicaciones son los quantum dots LEDs (QLEDs), ya que los quantum dots también poseen propiedades electroluminiscentes, pueden emitir luz tras aplicarles un voltaje eléctrico. Una de sus ventajas es que pueden utilizarse en sustratos flexibles, algo que no es posible con los materiales convencionales. Podrían emplearse para alumbrado eficiente o pantallas de dispositivos electrónicos ya que consumen poca energía.

Su alta capacidad de absorción de luz puede usarse para mejorar la eficiencia de placas fotovoltaicas y reducir su coste. Quizás los quantum dots jueguen un importante papel en el futuro de las energías renovables.

Otra de sus próximas aplicaciones podría ser su uso en computación cuántica.

Pero sin duda alguna, la aplicación con mayor potencial que presentan los quantum dots es en imagen biomédica. Su empleo para el estudio de procesos biológicos en organismos, incluso in-vivo, permite obtener una información clave de cómo funcionan muchas enfermedades y facilitar la obtención de tratamientos adecuados para ellas. Su pequeño tamaño posibilita su introducción en células, e incluso el seguimiento de moléculas individuales.

Comparados con los colorantes orgánicos utilizados mayoritariamente en la actualidad, la luminiscencia de los quantum dots es mucho más intensa y su estabilidad es mayor, por tanto se pueden utilizar para el estudio de procesos durante un tiempo más largo.

Un ejemplo de los primeros y más citados, fue el trabajo realizado en 2004 por Nie et al. en el que utilizaron quantum dots multicolor contra tumores de ratones. Los quantum dots modificados con anticuerpos se unieron a las células cancerosas permitiendo su visualización óptica. También realizaron otros estudios como el seguimiento de células marcadas con quantum dots en el organismo de los ratones.

Células marcadas con quantum dots en un ratón

Células marcadas con quantum dots en un ratón

Las posibilidades son enormes. Desde el estudio de enfermedades al seguimiento de la distribución de fármacos en el organismo en tiempo real. Estas aplicaciones unidas a la capacidad de visualizar simultáneamente diferentes quantum dots por su diferente color hacen que estas nanopartículas sean muy prometedoras.

Dentro de la Química Analítica, mi especialidad favorita, los quantum dots se utilizan como marca fluorescente en bioensayos. Estos quantum dots están conjugados con biomoléculas como anticuerpos, oligonucleótidos, enzimas o aptámeros de manera que se pueden detectar biomarcadores ópticamente. El uso de diferentes quantum dots permite detectar diferentes biomarcadores simultáneamente por la diferencia de color en su emisión de luz. También es posible su empleo como marca electroquímica de biosensores, el cual es mi trabajo en la actualidad, pero de esto escribiré en un futuro (espero que próximo).

Una de las cuestiones a resolver para que puedan tener un mayor uso clínico es la toxicidad de algunas de estas partículas para estudios in vivo. Algo que estoy seguro se solucionará en poco tiempo.

Su descubrimiento y desarrollo son merecedores de un Premio Nobel de Química y aunque estaban en las quinielas para el año 2012 tendrán que esperar.

Referencias

  • Fundamentals and Applications of Nanomaterials. Zhen Guo, Li Tan. 2009. ISBN-13: 978-1-59693-262-3
  • Nanomaterials for Biosensors. Edited by Challa S. S. R. Kumar. 2007. WILEY-VCH ISBN: 978-3-527-31388-4
  • Gao, X. H., Cui, Y. Y., Levenson,
R. M., Chung, L. W. K., Nie, S. M., In vivo cancer targeting and imaging with semiconductor quantum dots, Nat. Biotechnol. 2004, 22, 969–976.
  • Esteve-Turrillas, F. A., Abad-Fuentes, A., Applications of quantum dots as probes in immunosensing of small-sized analytes, Biosens. & Bioelectron., 2012, http://dx.doi.org/10.1016/j.bios.2012.09.025
Este post participa en la XVIII Edición del Carnaval de la Química que se celebra en XdCiencia.
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El perro, el mejor amigo del hombre para detectar cáncer

PerrínLos perros son animales que llevan domesticados desde aproximadamente 14000 años, y a parte de hacernos compañía, nos ayudan en muchísimas situaciones de la vida diaria. Tienen una capacidad tremenda para aprender y cooperar con los humanos. Todos hemos visto, al menos en la TV, algún perro que le lleva el periódico o las zapatillas a su dueño.

En la mayoría de sus actividades su excelente olfato juega un papel crucial, lo utilizan para identificar cantidad de cosas, o incluso para comunicarse. Su aparato olfatorio es realmente especial. El área del epitelio olfatorio en la cavidad nasal de los perros es mucho mayor que en los humanos. Los pastores alemanes tienen más de 200 millones de células olfatorias en un área de 170 cm2, mientras que en los humanos sólo hay 5 millones de células en 5 cm2 de epitelio olfatorio. El aparato olfatorio de los perros asegura que suficiente moléculas llegan a los receptores de la nariz, y es capaz de detectar medio millón de compuestos olorosos en concentraciones traza que son imperceptibles a la nariz humana.

Los perros entrenados se utilizan para diferentes fines como rastreo, detección de sustancias (explosivos, drogas), identificación de personas por su olor, o búsqueda de víctimas de desastres, entre otras. Es evidente su eficacia en todas estas actividades y se buscan nuevos fines donde puedan ser útiles. Uno de estos novedosos fines es el empleo del extraordinario olfato que poseen para la detección de cáncer en personas, a través del olor que despiden esas personas, al menos hasta que el desarrollo de los métodos descritos en el artículo anterior, en Curiosidades de un químico soñador, sean mejorados.

Todo empezó con el informe sobre dos casos donde perros se comportaban de manera especial con una parte de la piel de sus dueños y tras el análisis médico se demostró que los perros habían identificado tumores en la piel de sus dueños. Muchos de los resultados obtenidos usando perros entrenados son prometedores, sin embargo, estudios más profundos son necesarios para tener una certeza elevada en el uso de los canes para la detección de cáncer.

Los trabajos de investigación publicados hasta ahora demuestran que los perros, tras un entrenamiento apropiado son capaces de discriminar muestras de aliento, orina, heces o tejidos cancerosos de pacientes con cáncer de pulmón, mama, próstata u ovarios de las respectivas muestras obtenidas de humanos sanos con una sensibilidad y selectividad mayor que el 80%.
Por ahora, no se ha podido obtener información sobre a que sustancias químicas el olfato de los perros está respondiendo o la cantidad de estas sustancias. Si en el futuro se pudiera correlacionar, sería un posible método para obtener biomarcadores de cáncer en el olor.

Nariz de perro

Habrá que tener especial atención al entrenamiento de los perros en los estudios donde se obtienen buenos resultados, ya que el entrenamiento puede ser una pieza clave para el resultado exitoso de los análisis.

El análisis biomédico está abierto a diferentes situaciones innovadoras que claramente tengan una base científica, y cuyos buenos resultados se hayan obtenido tras seguir el método correcto de la ciencia.

Aquí tenemos un motivo más para tratar bien a nuestras mascotas, un día podrían detectarnos un cáncer precozmente y salvarnos la vida.

ResearchBlogging.orgBogusław Buszewski, Joanna Rudnicka, Tomasz Ligor, Marta Walczak, Tadeusz Jezierski, & Anton Amann (2012). Analytical and unconventional methods of cancer detection using odor Trends in Analytical Chemistry, 38 DOI: 10.1016/j.trac.2012.03.019

Tu aliento podría decirte si padeces cáncer

Sin duda alguna, una de las enfermedades más importantes que existen en la actualidad es el cáncer. Un porcentaje muy alto de la población tienen, han tenido o tendrán cáncer en algún momento de su vida, y la posibilidad de no recuperarse es bastante elevada, dependiendo del tipo de cáncer.

Por tanto, se está poniendo especial enfásis y bastantes recursos en intentar acabar con esta enfermedad. Mientras llega ese esperado día, es muy importante detectar la patología de una manera precoz, incluso antes de no padecer ninguno de los síntomas. Se están investigando métodos de detección que posean características favorables para el paciente, que no sean invasivos, sin dolor y lo más simples y rápidos posible. Muchos de estos métodos son bastantes novedosos, como la detección de cáncer mediante el análisis del aliento.

Existen evidencias de que algunos compuestos orgánicos volátiles (VOCs), como hidrocarburos, alcoholes, aldehídos o cetonas que pueden ser detectados en el aliento de un paciente son posibles marcadores de cáncer.

Existen diferentes técnicas analíticas con las que se pueden realizar el análisis de estos compuestos volátiles, pero destacan dos: cromatografía de gases con espectrometría de masas (GC-MS) y “arrays” de sensores de gases (nariz electrónica).

Equipo de Cromatografía de gases - Espectrómetro de gases

Equipo de Cromatografía de gases – Espectrómetro de masas

Evidentemente, el análisis de VOCs para detectar cáncer es un método de screening, y por tanto para la total seguridad de que el paciente padece la enfermedad es necesario un análisis más específico e intrusivo, como una biopsia. Pero es una buena opción, por su bajo coste y sencillez, para hacer chequeos globales de la población y encontrar más pacientes con tiempo de tratar su enfermedad. Se necesita más trabajo para identificar, con absoluta certeza, más marcadores de cáncer que se encuentren en el aliento y que aparezcan en las fases más tempranas de la enfermedad, pero el futuro de estos métodos es muy prometedor.

Nariz electrónica para análisis de gases

Nariz electrónica para análisis de gases

Gracias a los investigadores se está consiguiendo que la detección de diferentes enfermedades cada vez sea más fácil, rápida y barata.

ResearchBlogging.orgBogusław Buszewski, Joanna Rudnicka, Tomasz Ligor, Marta Walczak, Tadeusz Jezierski, & Anton Amann (2012). Analytical and unconventional methods of cancer detection using odor Trends in Analytical Chemistry, 38 DOI: 10.1016/j.trac.2012.03.019

Métodos de screening para la detección de enfermedades

¿Os imagináis un mundo en el que los análisis para la detección de enfermedades sean rápidos y baratos? Pues ese mundo, en cierta medida, existe. Es el mundo de los métodos analíticos de screening.

Estos métodos de screening son análisis simples que se utilizan para la identificación o el descarte de patologías en pacientes. Se utilizan para obtener una información rápida sobre esas patologías. Generalmente, si el resultado es positivo, se necesita realizar un análisis más concluyente para confirmar la enfermedad.

Los métodos de screening pueden ser:

  • cualitativos: ofrecen información sobre si una sustancia se encuentra en una muestra o no.
  • cuantitativos: ofrecen información sobre la concentración de una sustancia en una muestra.
  • semicuantitativos: ofrecen una cuantificación de un compuesto de manera no numérica, por ejemplo: positivo (++), posible positivo (+), posible negativo (-), negativo (–).

Lo más común en la actualidad es encontrarse con métodos de screening cualitativos, de manera que si una sustancia se encuentra por debajo de un límite de concentración se toma como resultado negativo y si supera esa concentración, el resultado es positivo. Pero también existen métodos de screening cuantitativos y semicuantitativos.

Las características generales que presentan estas herramientas es un precio más bajo y una mayor rapidez que los análisis más concluyentes para detectar cierta enfermedad. Generalmente son más simples y utilizan una menor cantidad de muestra, además de emplear dispositivos pequeños y desechables, de usar y tirar.

Estos métodos de screening pueden llevarse a cabo de dos maneras principales: por detección sensorial (cambio de color u olor) o por detección instrumental (espectroscopia, electroanálisis).

Algunos ejemplos implantados

Quizás las herramientas para realizar análisis clínicos de screening más implantadas en la actualidad son las tiras reactivas. Estas tiras están impregnadas de ciertos reactivos de reconocimiento de unas sustancias, llamadas biomarcadores, que aparecen en el organismo cuando existe una patología. Al añadir la muestra del paciente sobre la tira, se obtendrá un resultado cualitativo, positivo o negativo. Las muestras para este tipo de reactivos suelen ser no invasivas como orina, saliva o sangre.

Test de embarazo

Probablemente, el método de screening más conocido es el test de embarazo. A partir de los 10 días después de producirse un embarazo, las mujeres embarazadas generan una hormona llamada gonadotropina coriónica humana (hCG por sus siglas en inglés). Esta hormona está presente en la sangre y en la orina.

Este test determina la presencia o ausencia de esta hormona en la orina. Por tanto, es un test cualitativo que proporciona la información de si una mujer está embarazada o no. Se realiza adicionando unas pocas gotas de orina sobre una tira química reactiva que contiene anticuerpos contra la hCG y alguna sustancia indicadora. La complejidad de estas tiras puede variar según la marca del test de embarazo, pueden existir anticuerpos monoclonales y policlonales contra la hCG, producirse mediante un ensayo tipo sandwich, un ensayo de inhibición de la aglutinación, un inmunoensayo de flujo lateral, etc.

Si se produce la reacción inmunológica, el test será positivo y existirá un código de colores para informar a la persona sobre el resultado.

Dos rayas

Una de las metodologías utilizadas en la actualidad en los tests de embarazo consiste en lo siguiente:

  • la tira reactiva contiene tres tipos de anticuerpos en tres zonas diferentes de la tira: la zona de reacción, zona de test, y la zona de control.
  • la tira reactiva se pone en contacto con la orina que se moverá a través de las zonas de la tira.
  • En la zona de reacción existe un anticuerpo monoclonal para hCG. Si existe hCG en la orina, se unirá al anticuerpo.
  • En la zona de test existe un anticuerpo policlonal para hCG y un colorante. Si existe hCG en la orina, vendrá unido de la anterior zona con el anticuerpo monoclonal y reaccionará con el anticuerpo policlonal de esta zona, generando un cambio de color.
  • En la zona de control se valida que el test se ha llevado a cabo correctamente. En esta zona se encuentra un tercer anticuerpo (con colorante) que reaccionará con los anticuerpos monoclonales libres que provienen de la zona de reacción, produciendo un cambio de color si el test funcionó.

Test de embarazo

Una prueba más fiable sería la determinación cuantitativa de esta hormona en la sangre. La hCG aparece en sangre más temprano que en orina, y además, su concentración puede dar información sobre el desarrollo del embarazo y de si existe algún problema.

Tiras reactivas para TSOH

El cáncer de colon es uno de los cánceres más comunes que existen. Para la detección precoz de este tipo de cáncer se realiza el test de sangre oculta en heces (TSOH). Si la prueba es positiva se necesita realizar una prueba posterior más concluyente, como una colonoscopia, para conocer el origen de esa sangre.

Para la realización de el TSOH se emplean unas tiras reactivas que tras la adición de la muestra (heces) y de un reactivo sobre la tira, se observa un cambio de color que indica el resultado del test.

Existen dos principales tipos de TSOH: los tests químicos (TSOH-Q) y los test inmunológicos (TSOH-I), aunque ambos detectan hemoglobina humana en las heces, su funcionamiento es diferente.

Tiras TSOH

Las tiras TSOH-Q se basan en una reacción química de oxidación que está catalizada por la hemoglobina humana. Poseen un indicador químico que si se produce la reacción anterior cambiará de color mostrando información sobre el resultado.

Las tiras TSOH-I se basan en una reacción inmunológica específica entre la hemoglobina humana y un anticuerpo. Este tipo de tiras son más selectivas que las tiras TSOH-Q al basarse en una reacción biológica, pero también son más caras.

Algunos ejemplos de investigación reciente

La investigación en sensores electroquímicos para la detección de enfermedades ha aumentado en los últimos años, debido a que las herramientas utilizadas son fácilmente miniaturizables y de bajo precio, como los electrodos serigrafiados. Se están investigando métodos de screening utilizando estos sensores, que poseen la ventaja de poder ser cuantitativos. Estoy seguro que estos dispositivos serán utilizados en los próximos años a gran escala en hospitales y centros médicos.

Existen muchos trabajos sobre sensores electroquímicos para la detección rápida de diferentes enfermedades, voy a poner un ejemplo sobre su aplicación en el diagnóstico de tumores:

Bisensor para PSA

El cáncer de próstata es el segundo tipo de cáncer más común en hombres. Un método de screening para la detección del cáncer de próstata es la determinación de la proteína PSA (prostate specific antigen). Esta proteína puede encontrarse libre o unida a otras proteínas. Si la concentración de PSA en el suero sanguíneo supera una concentración, el riesgo de padecer cáncer de próstata es alto. Si está por debajo de un nivel, el riesgo es muy bajo, mientras que existe una zona en la que puede haber riesgo o no. En esta zona, se obtiene una mayor información obteniendo las concentraciones de la PSA libre y la PSA unida a otras proteínas. Por tanto, es importante la determinación de los niveles cuantitativos de ambos tipos de PSA en el mismo análisis. Si el resultado es positivo se necesita realizar una prueba posterior, como una biopsia, para confirmar la patología.

Gracias a la versatilidad de los electrodos serigrafiados que pueden tener diferentes diseños, es posible la determinación simultánea de varias sustancias de manera cuantitativa. Existe un trabajo desarrollado en el que se construye un inmunosensor para la detección de PSA libre y PSA total. De esta manera, en el mismo análisis se puede obtener información bastante acertada de la posibilidad de poseer cáncer de prostata.

Bisensor de PSA (prostate specific antigen)

El diseño y funcionamiento de este bisensor es básicamente el siguiente: cada electrodo de carbono del bisensor (en la misma tarjeta) se nanoestructura con nanopartículas de oro, se modifican con un anticuerpo monoclonal diferente, uno específico para la PSA libre y otro para la PSA total (libre y unida a proteínas). Esa sería la tarjeta sensora. Para la realización del análisis, se adiciona la muestra, de manera que la PSA libre se une a su anticuerpo específico y en el otro anticuerpo se unen tanto PSA libre como PSA unida a proteínas. A continuación, se adiciona un segundo anticuerpo marcado, de manera que se realiza un ensayo tipo sandwich (como se puede ver en la figura anterior). En este caso, la marca es la fosfatasa alcalina que trabaja como enzima de una reacción que es medida electroquímicamente.

Conclusiones

Las dos características más importantes de estos métodos son el bajo precio y la rapidez del análisis, en comparación con otros métodos que pueden diagnosticar la enfermedad de manera concluyente. Aunque existen métodos de screening que pueden dar ese diagnóstico definitivo, gran parte de ellos se utilizan como pruebas rápidas para descartar o no ciertas patologías. En mi opinión, el gran reto para este tipo de análisis es dejar de ser meros métodos de screening y convertirse en métodos de análisis definitivos, que su resultado presente información absoluta del diagnóstico del paciente. Creo firmemente que esto se puede conseguir en el futuro, y que los análisis que nos hagamos dentro de 20 años van a ser más rápidos, más baratos, menos invasivos para las personas, y la fiabilidad de los resultados para diagnosticar una enfermedad será muy alta. Además, al disminuir el precio, estos análisis podrán ser accesibles por un mayor número de personas.

Hay que seguir trabajando en esta linea.

Referencias

ResearchBlogging.org
Escamilla-Gómez, V., Hernández-Santos, D., González-García, M.B., Pingarrón-Carrazón, J.M., & Costa-García, A. (2009). Simultaneous detection of free and total prostate specific antigen on a screen-printed electrochemical dual sensor Biosensors and Bioelectronics, 24 (8), 2678-2683 DOI: 10.1016/j.bios.2009.01.043

Este artículo participa en la XII Edición del Carnaval de la Química que este mes organiza @MariaDocavo en su blog Historias con mucha Química.

El asalto del entorno a los genes: la Epigenética

Estar en el sitio adecuado, en el momento adecuado, puede cambiar la vida de cualquier persona. El entorno juega un importante papel en todos los ámbitos de nuestra vida, y, como no podía ser menos, también en nuestro ADN.

La epigenética estudia un tipo de modificaciones heredables que alteran la expresión génica pero sin producir cambios en la secuencia de ADN. Este tipo de cambios pueden deberse a factores ambientales o a otros factores como la edad, la dieta, el tabaco, etc. La expresión génica es un proceso esencial para mantener la diferenciación de las células, tanto en su estructura como en su función. Cuando las células nacen contienen el mismo contenido genético, pero al desarrollarse divergen hasta convertirse en células diferentes debido, en parte, a los cambios epigenéticos de su ADN.

Las modificaciones epigéneticas son bastante estables y pueden mantenerse durante generaciones de células. Pero a su vez, estas alteraciones en la información epigenética pueden dar lugar a diversas patologías, entre ellas cáncer, incluso mucho tiempo después de haberse producido la modificación. Por tanto, el estudio de la epigenética es importante para conocer molecularmente el nacimiento y desarrollo de ciertas enfermedades.

Modificaciones epigenéticas

Las modificaciones epigenéticas son de una gran diversidad y complejidad y tienen una importante función en la actividad de los genes, ya que pueden permitir su actividad o su silenciamiento, afectando a la expresión génica, al núcleo celular, y, también, al fenotipo.

Las dos modificaciones epigenéticas del ADN más frecuentes son las siguientes:

  • Metilación del ADN: a lo largo del ADN existen dinucleótidos CpG, unión de citosina con guanina. Estos dinucleótidos se encuentran en mayor medida en las regiones promotoras de genes (islas CpG), zonas de inicio de la transcripción génica.
    En algunos casos, la citosina está metilada formando 5′-metil-citosina. Esta metilación puede ser normal a lo largo del ADN, pero en las zonas de islas CpG, la ausencia de metilación es un indicador de que el sitio de transcripción se encuentra activado. Cuando estas islas CpG presentan una elevada metilación se puede producir el silenciamiento de la transcripción del gen.
  • Modificación de histonas: las histonas son proteínas en las cuales el ADN se enrolla dando origen a una estructura llamada nucleosoma, para su empaquetamiento dentro de los cromosomas.
    Los aminoácidos de las histonas sufren modificaciones por acetilación, metilación y fosforilación mediante ciertas enzimas. El diferente grado de metilación y acetilación de histonas parece indicar si un gen se encuentra en estado activo de transcripción o si está silenciado.

Relación de la epigenética y cancer

En ciertos tipos de genes, llamados supresores de tumores, una metilación excesiva en su región promotora (islas CpG) puede suprimir la transcripción, evitándose de esta manera la expresión génica. Estos genes se encargan de evitar errores en las células y su inactivación puede llegar a producir una división descontrolada produciendo cáncer. En células cancerosas existe también una hipometilación global, es decir, en el total del ADN hay una menor metilación que en el caso de las células sanas. Tanto la hipermetilación de islas CpG como la hipometilación global del ADN van en aumento durante el desarrollo del tumor, desde la proliferación de células benignas hasta el cáncer invasivo.

Metilación epigenética del ADN

La interacción de las histonas con el ADN es diferente según el grado de acetilación y de metilación de estas proteínas. Estos cambios epigenéticos también regulan la expresión génica. Se ha observado como en células cancerosas los patrones de metilación y acetilación de las histonas varían en comparación con células sanas. Por tanto, podría producirse cáncer si estas modificaciones no permiten que la expresión de ciertos genes se lleve a cabo correctamente.

Histonas con cambios epigenéticos

Estas modificaciones del ADN se producen mucho antes de la generación del tumor, varios años antes, por lo que son una herramienta muy importante para la prevención de cáncer. Además, la información obtenida por diferentes combinaciones de genes pueden dar información sobre un tipo u otro de cáncer. Otra ventaja de la detección de cáncer mediante cambios epigenéticos es que el ADN puede estar en diferentes tipos de muestra: biopsia, punción, esputo, jugo pancreático, heces, suero, etc.

Mientras que el cáncer no es una enfermedad heredable, estos cambios epigenéticos son heredables, y por esa razón una persona puede ser propensa a desarrollar ciertos tipos de cáncer cuando su ascendencia los ha padecido.

Estos cambios del ADN también pueden producir otro tipo de enfermedades como el Alzheimer y la Ateroesclerosis.

Farmacología epigenética

El silenciamiento génico por modificaciones epigenéticas puede ser reversible, por lo que este hecho abre la vía a la obtención de fármacos que luchen contra estos procesos, y así reestablecer la transcripción de los genes afectados. De esta manera, el desarrollo del tumor no se llevaría cabo si se actúa a tiempo.

5-azacitidina

Ya existen algunos fármacos aceptados con este propósito. Estos fármacos consisten en agentes inhibidores de la metilación del ADN y de la desacetilación de las histonas, e incluso pueden revertir el proceso e inducir la desmetilación adecuada del ADN, recuperando la función original de los genes silenciados.

Por tanto, estos fármacos pueden evitar la posible formación de cáncer debido a estas modificaciones epigenéticas. Ejemplo de estos fármacos son la 5-azacitidina y la 5-aza-2′-deoxicitidina, agentes desmetilantes, que se utilizan en tratamientos contra el síndrome mielodisplásico, una enfermedad preleucémica. Un agente inhibidor de la desacetilación de histonas es la suberoilanilida del ácido hidroxámico (SAHA), que se utiliza en el tratamiento de  linfoma cutáneo de células T.

Una de las ventajas de estos fármacos comparado a otros tratamientos contra el cáncer es la menor virulencia del tratamiento con efectos secundarios menos severos.

Conclusiones

La epigenética no es algo malo en sí misma, son cambios que se producen en nuestro ADN por motivos externos que varían de una persona a otra. Estos cambios pueden producir enfermedades o no, pero a la vez es una herramienta muy útil para el diagnóstico y tratamiento de esas enfermedades.

Es un tema muy reciente en el que se está investigando para entender mejor estos procesos, conocer que genes son los más indicativos para el diagnóstico de  tumores, y conseguir tratamientos más efectivos para este tipo de patologías. Existen un proyecto internacional con el objetivo de estudiar y dar a conocer el epigenoma humano (Human Epigenome Project), análogo al que hubo en su día para el genoma. Este proyecto tendrá una gran importancia en el desarrollo de nuevos marcadores tumorales y el diseño de nuevos fármacos para el tratamiento contra el cáncer.

Queda un largo camino por recorrer en el mundo de la epigenética, pero los resultados hasta la fecha son bastante prometedores.

Referencias
  • Manel Esteller, “CANCER EPIGENOMICS: DNA METHYLOMES AND HISTONE-MODIFICATION MAP”, Nature Reviews Genetics 8, 286-298 (April 2007) | doi:10.1038/nrg2005
  • Rudolf Jaenisch & Adrian Bird, “EPIGENETIC REGULATION OF GENE EXPRESSION: HOW THE GENOME INTEGRATES INTRINSIC AND ENVIRONMENTAL SIGNALS”, Nature Genetics 33, 245 – 254 (2003) | doi:10.1038/ng1089
  • María Dolores Delgado Villa, “MODIFICACIONES DE LA CROMATINA, REGULACIÓN GÉNICA Y CÁNCER”, Anales de la Real Academia de Farmacia, Monografía XXIV, 2009.
Este artículo participa en la IX Edición del Carnaval de Biología organizado por La ciencia de la vida y en la XI Edición del Carnaval de Química que organiza La aventura de la ciencia.