La curiosidad nunca mató al científico

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Deportistas genéticamente modificados

El tema de Contador está todavía muy reciente, y aunque el dopaje común sigue sin estar solucionado, es un buen momento para presentar el reto futuro de las autoridades antidopaje, los deportistas transgénicos.

Las terapias génicas consisten en la introducción de genes específicos en un organismo para tratar alguna enfermedad, como la fibrosis quística o algunos tipos de distrofia muscular.

Estas terapias génicas pueden estar dirigidas a:

  • proporcionar una versión funcional de genes defectuosos
  • proporcionar genes que codifican proteínas que modifican una enfermedad adquirida
  • proporcionar genes que disminuyen la expresión génica para evitar la actividad de un gen malicioso

En el cuerpo humano existen alrededor de 30000 genes que codifican diferentes proteínas. Esas proteínas realizan unas funciones determinadas en el organismo, y algunas de ellas están relacionadas con el rendimiento deportivo.

El dopaje genético consiste en la utilización de las terapias génicas para mejorar el rendimiento de un deportista. Este cambio puede modificar la expresión génica de manera que se produzcan proteínas en el organismo que hagan que los músculos crezcan más, se recuperen más rápido y tengan más fuerza. Las proteínas generadas de esta forma serán iguales a las generadas de manera normal por el organismo. La Agencia Mundial Antidopaje (WADA) prohibe desde hace unos años “el uso no terapéutico de células, genes, o de la modulación de expresión génica, con el fin de incrementar el rendimiento atlético”.

Este tipo de dopaje es más peligroso ya que la mayoría de estas terapias están en proceso experimental y no están totalmente testadas, por lo que pueden producir problemas impredecibles si se utilizan para aumentar el rendimiento deportivo. Por otra parte, es más difícil de detectar que el dopaje convencional.

Existen dos tipos de terapia génica somática que se podrían utilizar en los casos de dopajes:

  • In vivo: consiste en la transferencia del gen directamente al paciente mediante algún tipo de fármaco. El gen iría en un vector como un virus o plásmido, que inyectarían el ADN modificado en las células del deportista.
  • Ex vivo: en este caso, se extraerían ciertas células del deportista (mediante una biopsia), y externamente se adicionaría el gen a esas células, las cuales se volverían a introducir en el organismo. Mientras que es un método más invasivo para un deportista, tiene la ventaja de poder tratar las células más específicas en cada caso, generalmente las musculares.
Terapia génica

Algunas de las potenciales terapias génicas para favorecer el rendimiento atlético son las siguientes:

Repoxygen

Hace unos años se descubrió a un entrenador alemán que estaba interesado en comprar un fármaco llamado Repoxygen. El Repoxygen es una terapia génica que se desarrolló para el tratamiento de la anemia. Este medicamento consiste en un virus desactivado que contiene un gen que codifica Eritropoyetina, la famosa EPO. Esta proteína mejora la producción de glóbulos rojos, y por tanto el transporte de oxígeno a los músculos es mayor y a su vez aumenta la resistencia deportiva.

El riesgo viene en que la sobreexpresión del gen de la EPO puede causar un aumento en la viscosidad de la sangre ampliando la carga sobre el corazón, de manera que se pueden producir problemas cardiovasculares.

IGF-1 (insulin growth factor 1)

El IGF-1 es un factor de crecimiento (proteína) codificado por el gen IGF1 que cumple una importante función en el crecimiento y reparación de los músculos. También actúa como mediador de la hormona de crecimiento. Se ha comprobado que la sobreexpresión del gen IGF1 resulta en un incremento de la masa y fuerza muscular.

Un posible riesgo de esta terapia es que estas proteínas generen un crecimiento celular descontrolado con el consiguiente desarrollo de tumores.

Miostatina

La miostatina es una proteína que actúa como un regulador negativo de masa muscular. El bloqueo de la miostatina puede permitir un incremento de la masa muscular, debido al aumento en el número de fibras musculares, a la vez que se generan fibras más gruesas con menor cantidad de grasas. Una forma de bloquear a la miostatina es una mayor expresión del gen de la folistatina.

En la imagen se puede ver la diferencia entre ratón en el que se ha inhibido la acción de la miostatina y un ratón normal.

Ratón con inhibición de miostatina

Si el bloqueo acaba siendo completo, puede conllevar ciertos problemas como una disminución de la fuerza muscular o un impedimento de la capacidad oxidativa del músculo.
Factores a modificar por dopaje genético

Aunque estas terapias se han investigado para el tratamiento de enfermedades, está claro que a la menor posibilidad habrá deportistas que se quieran beneficiar de sus grandes posibilidades y la dificultad de detectar de este tipo de dopaje.

Pocos de estos tratamientos se han ensayado clínicamente en humanos, y los que se han hecho han sido en personas con alguna enfermedad y de forma perfectamente controlada. No se conoce que resultados podrían producir si se realizan sobre deportistas sanos y de manera oculta sin control, y sobre todo si se llevan a cabo tratamientos que no han pasado por una validación clínica.

Hasta la fecha no hay evidencias de que se haya utilizado para mejorar el rendimiento deportivo, pero la mafia del dopaje siempre va un poco por delante, y quizás ya sea un problema actual o esté realmente próximo.

Mientras que la detección de este tipo de dopaje es complicado, en los últimos años se están desarrollando algunos métodos para hacerlo. Las estrategias que se están siguiendo para esta detección consiste en intentar detectar diferentes situaciones:

  • el vector desde donde el gen es introducido
  • respuesta inmune que genera el vector al introducirlo en el organismo
  • alguna diferencia estructural entre la proteína generada con el nuevo gen y la generada de manera normal
  • relación entre ciertas proteínas vinculadas con la proteína que aumenta el rendimiento deportivo

Estaremos atentos a los Juegos Olímpicos de Londres, si las autoridades deportivas se ponen al día con el dopaje génico, quizás nos llevemos una sorpresa y este tema sea muy conocido dentro de unos meses. Lo que parece seguro es que si no es ahora, será en los próximos años, pero los deportistas transgénicos cada vez están más cerca.

REFERENCIAS

ResearchBlogging.org
Harridge, S., & Velloso, C. (2009). IGF-I and GH: Potential use in gene doping Growth Hormone & IGF Research, 19 (4), 378-382 DOI: 10.1016/j.ghir.2009.04.016
Wells, D. (2008). Gene doping: the hype and the reality British Journal of Pharmacology, 154 (3), 623-631 DOI: 10.1038/bjp.2008.144
Azzazy, H., Mansour, M., & Christenson, R. (2009). Gene doping: Of mice and men Clinical Biochemistry, 42 (6), 435-441 DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2009.01.001
Lee SJ (2007). Quadrupling muscle mass in mice by targeting TGF-beta signaling pathways. PloS one, 2 (8) PMID: 17726519

Este post participa en la X Edición del Carnaval de Biología que este mes organiza JMLN en su magnífico blog Scientia.
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El asalto del entorno a los genes: la Epigenética

Estar en el sitio adecuado, en el momento adecuado, puede cambiar la vida de cualquier persona. El entorno juega un importante papel en todos los ámbitos de nuestra vida, y, como no podía ser menos, también en nuestro ADN.

La epigenética estudia un tipo de modificaciones heredables que alteran la expresión génica pero sin producir cambios en la secuencia de ADN. Este tipo de cambios pueden deberse a factores ambientales o a otros factores como la edad, la dieta, el tabaco, etc. La expresión génica es un proceso esencial para mantener la diferenciación de las células, tanto en su estructura como en su función. Cuando las células nacen contienen el mismo contenido genético, pero al desarrollarse divergen hasta convertirse en células diferentes debido, en parte, a los cambios epigenéticos de su ADN.

Las modificaciones epigéneticas son bastante estables y pueden mantenerse durante generaciones de células. Pero a su vez, estas alteraciones en la información epigenética pueden dar lugar a diversas patologías, entre ellas cáncer, incluso mucho tiempo después de haberse producido la modificación. Por tanto, el estudio de la epigenética es importante para conocer molecularmente el nacimiento y desarrollo de ciertas enfermedades.

Modificaciones epigenéticas

Las modificaciones epigenéticas son de una gran diversidad y complejidad y tienen una importante función en la actividad de los genes, ya que pueden permitir su actividad o su silenciamiento, afectando a la expresión génica, al núcleo celular, y, también, al fenotipo.

Las dos modificaciones epigenéticas del ADN más frecuentes son las siguientes:

  • Metilación del ADN: a lo largo del ADN existen dinucleótidos CpG, unión de citosina con guanina. Estos dinucleótidos se encuentran en mayor medida en las regiones promotoras de genes (islas CpG), zonas de inicio de la transcripción génica.
    En algunos casos, la citosina está metilada formando 5′-metil-citosina. Esta metilación puede ser normal a lo largo del ADN, pero en las zonas de islas CpG, la ausencia de metilación es un indicador de que el sitio de transcripción se encuentra activado. Cuando estas islas CpG presentan una elevada metilación se puede producir el silenciamiento de la transcripción del gen.
  • Modificación de histonas: las histonas son proteínas en las cuales el ADN se enrolla dando origen a una estructura llamada nucleosoma, para su empaquetamiento dentro de los cromosomas.
    Los aminoácidos de las histonas sufren modificaciones por acetilación, metilación y fosforilación mediante ciertas enzimas. El diferente grado de metilación y acetilación de histonas parece indicar si un gen se encuentra en estado activo de transcripción o si está silenciado.

Relación de la epigenética y cancer

En ciertos tipos de genes, llamados supresores de tumores, una metilación excesiva en su región promotora (islas CpG) puede suprimir la transcripción, evitándose de esta manera la expresión génica. Estos genes se encargan de evitar errores en las células y su inactivación puede llegar a producir una división descontrolada produciendo cáncer. En células cancerosas existe también una hipometilación global, es decir, en el total del ADN hay una menor metilación que en el caso de las células sanas. Tanto la hipermetilación de islas CpG como la hipometilación global del ADN van en aumento durante el desarrollo del tumor, desde la proliferación de células benignas hasta el cáncer invasivo.

Metilación epigenética del ADN

La interacción de las histonas con el ADN es diferente según el grado de acetilación y de metilación de estas proteínas. Estos cambios epigenéticos también regulan la expresión génica. Se ha observado como en células cancerosas los patrones de metilación y acetilación de las histonas varían en comparación con células sanas. Por tanto, podría producirse cáncer si estas modificaciones no permiten que la expresión de ciertos genes se lleve a cabo correctamente.

Histonas con cambios epigenéticos

Estas modificaciones del ADN se producen mucho antes de la generación del tumor, varios años antes, por lo que son una herramienta muy importante para la prevención de cáncer. Además, la información obtenida por diferentes combinaciones de genes pueden dar información sobre un tipo u otro de cáncer. Otra ventaja de la detección de cáncer mediante cambios epigenéticos es que el ADN puede estar en diferentes tipos de muestra: biopsia, punción, esputo, jugo pancreático, heces, suero, etc.

Mientras que el cáncer no es una enfermedad heredable, estos cambios epigenéticos son heredables, y por esa razón una persona puede ser propensa a desarrollar ciertos tipos de cáncer cuando su ascendencia los ha padecido.

Estos cambios del ADN también pueden producir otro tipo de enfermedades como el Alzheimer y la Ateroesclerosis.

Farmacología epigenética

El silenciamiento génico por modificaciones epigenéticas puede ser reversible, por lo que este hecho abre la vía a la obtención de fármacos que luchen contra estos procesos, y así reestablecer la transcripción de los genes afectados. De esta manera, el desarrollo del tumor no se llevaría cabo si se actúa a tiempo.

5-azacitidina

Ya existen algunos fármacos aceptados con este propósito. Estos fármacos consisten en agentes inhibidores de la metilación del ADN y de la desacetilación de las histonas, e incluso pueden revertir el proceso e inducir la desmetilación adecuada del ADN, recuperando la función original de los genes silenciados.

Por tanto, estos fármacos pueden evitar la posible formación de cáncer debido a estas modificaciones epigenéticas. Ejemplo de estos fármacos son la 5-azacitidina y la 5-aza-2′-deoxicitidina, agentes desmetilantes, que se utilizan en tratamientos contra el síndrome mielodisplásico, una enfermedad preleucémica. Un agente inhibidor de la desacetilación de histonas es la suberoilanilida del ácido hidroxámico (SAHA), que se utiliza en el tratamiento de  linfoma cutáneo de células T.

Una de las ventajas de estos fármacos comparado a otros tratamientos contra el cáncer es la menor virulencia del tratamiento con efectos secundarios menos severos.

Conclusiones

La epigenética no es algo malo en sí misma, son cambios que se producen en nuestro ADN por motivos externos que varían de una persona a otra. Estos cambios pueden producir enfermedades o no, pero a la vez es una herramienta muy útil para el diagnóstico y tratamiento de esas enfermedades.

Es un tema muy reciente en el que se está investigando para entender mejor estos procesos, conocer que genes son los más indicativos para el diagnóstico de  tumores, y conseguir tratamientos más efectivos para este tipo de patologías. Existen un proyecto internacional con el objetivo de estudiar y dar a conocer el epigenoma humano (Human Epigenome Project), análogo al que hubo en su día para el genoma. Este proyecto tendrá una gran importancia en el desarrollo de nuevos marcadores tumorales y el diseño de nuevos fármacos para el tratamiento contra el cáncer.

Queda un largo camino por recorrer en el mundo de la epigenética, pero los resultados hasta la fecha son bastante prometedores.

Referencias
  • Manel Esteller, “CANCER EPIGENOMICS: DNA METHYLOMES AND HISTONE-MODIFICATION MAP”, Nature Reviews Genetics 8, 286-298 (April 2007) | doi:10.1038/nrg2005
  • Rudolf Jaenisch & Adrian Bird, “EPIGENETIC REGULATION OF GENE EXPRESSION: HOW THE GENOME INTEGRATES INTRINSIC AND ENVIRONMENTAL SIGNALS”, Nature Genetics 33, 245 – 254 (2003) | doi:10.1038/ng1089
  • María Dolores Delgado Villa, “MODIFICACIONES DE LA CROMATINA, REGULACIÓN GÉNICA Y CÁNCER”, Anales de la Real Academia de Farmacia, Monografía XXIV, 2009.
Este artículo participa en la IX Edición del Carnaval de Biología organizado por La ciencia de la vida y en la XI Edición del Carnaval de Química que organiza La aventura de la ciencia.