La curiosidad nunca mató al científico

Archivo para enero, 2012

El asalto del entorno a los genes: la Epigenética

Estar en el sitio adecuado, en el momento adecuado, puede cambiar la vida de cualquier persona. El entorno juega un importante papel en todos los ámbitos de nuestra vida, y, como no podía ser menos, también en nuestro ADN.

La epigenética estudia un tipo de modificaciones heredables que alteran la expresión génica pero sin producir cambios en la secuencia de ADN. Este tipo de cambios pueden deberse a factores ambientales o a otros factores como la edad, la dieta, el tabaco, etc. La expresión génica es un proceso esencial para mantener la diferenciación de las células, tanto en su estructura como en su función. Cuando las células nacen contienen el mismo contenido genético, pero al desarrollarse divergen hasta convertirse en células diferentes debido, en parte, a los cambios epigenéticos de su ADN.

Las modificaciones epigéneticas son bastante estables y pueden mantenerse durante generaciones de células. Pero a su vez, estas alteraciones en la información epigenética pueden dar lugar a diversas patologías, entre ellas cáncer, incluso mucho tiempo después de haberse producido la modificación. Por tanto, el estudio de la epigenética es importante para conocer molecularmente el nacimiento y desarrollo de ciertas enfermedades.

Modificaciones epigenéticas

Las modificaciones epigenéticas son de una gran diversidad y complejidad y tienen una importante función en la actividad de los genes, ya que pueden permitir su actividad o su silenciamiento, afectando a la expresión génica, al núcleo celular, y, también, al fenotipo.

Las dos modificaciones epigenéticas del ADN más frecuentes son las siguientes:

  • Metilación del ADN: a lo largo del ADN existen dinucleótidos CpG, unión de citosina con guanina. Estos dinucleótidos se encuentran en mayor medida en las regiones promotoras de genes (islas CpG), zonas de inicio de la transcripción génica.
    En algunos casos, la citosina está metilada formando 5′-metil-citosina. Esta metilación puede ser normal a lo largo del ADN, pero en las zonas de islas CpG, la ausencia de metilación es un indicador de que el sitio de transcripción se encuentra activado. Cuando estas islas CpG presentan una elevada metilación se puede producir el silenciamiento de la transcripción del gen.
  • Modificación de histonas: las histonas son proteínas en las cuales el ADN se enrolla dando origen a una estructura llamada nucleosoma, para su empaquetamiento dentro de los cromosomas.
    Los aminoácidos de las histonas sufren modificaciones por acetilación, metilación y fosforilación mediante ciertas enzimas. El diferente grado de metilación y acetilación de histonas parece indicar si un gen se encuentra en estado activo de transcripción o si está silenciado.

Relación de la epigenética y cancer

En ciertos tipos de genes, llamados supresores de tumores, una metilación excesiva en su región promotora (islas CpG) puede suprimir la transcripción, evitándose de esta manera la expresión génica. Estos genes se encargan de evitar errores en las células y su inactivación puede llegar a producir una división descontrolada produciendo cáncer. En células cancerosas existe también una hipometilación global, es decir, en el total del ADN hay una menor metilación que en el caso de las células sanas. Tanto la hipermetilación de islas CpG como la hipometilación global del ADN van en aumento durante el desarrollo del tumor, desde la proliferación de células benignas hasta el cáncer invasivo.

Metilación epigenética del ADN

La interacción de las histonas con el ADN es diferente según el grado de acetilación y de metilación de estas proteínas. Estos cambios epigenéticos también regulan la expresión génica. Se ha observado como en células cancerosas los patrones de metilación y acetilación de las histonas varían en comparación con células sanas. Por tanto, podría producirse cáncer si estas modificaciones no permiten que la expresión de ciertos genes se lleve a cabo correctamente.

Histonas con cambios epigenéticos

Estas modificaciones del ADN se producen mucho antes de la generación del tumor, varios años antes, por lo que son una herramienta muy importante para la prevención de cáncer. Además, la información obtenida por diferentes combinaciones de genes pueden dar información sobre un tipo u otro de cáncer. Otra ventaja de la detección de cáncer mediante cambios epigenéticos es que el ADN puede estar en diferentes tipos de muestra: biopsia, punción, esputo, jugo pancreático, heces, suero, etc.

Mientras que el cáncer no es una enfermedad heredable, estos cambios epigenéticos son heredables, y por esa razón una persona puede ser propensa a desarrollar ciertos tipos de cáncer cuando su ascendencia los ha padecido.

Estos cambios del ADN también pueden producir otro tipo de enfermedades como el Alzheimer y la Ateroesclerosis.

Farmacología epigenética

El silenciamiento génico por modificaciones epigenéticas puede ser reversible, por lo que este hecho abre la vía a la obtención de fármacos que luchen contra estos procesos, y así reestablecer la transcripción de los genes afectados. De esta manera, el desarrollo del tumor no se llevaría cabo si se actúa a tiempo.

5-azacitidina

Ya existen algunos fármacos aceptados con este propósito. Estos fármacos consisten en agentes inhibidores de la metilación del ADN y de la desacetilación de las histonas, e incluso pueden revertir el proceso e inducir la desmetilación adecuada del ADN, recuperando la función original de los genes silenciados.

Por tanto, estos fármacos pueden evitar la posible formación de cáncer debido a estas modificaciones epigenéticas. Ejemplo de estos fármacos son la 5-azacitidina y la 5-aza-2′-deoxicitidina, agentes desmetilantes, que se utilizan en tratamientos contra el síndrome mielodisplásico, una enfermedad preleucémica. Un agente inhibidor de la desacetilación de histonas es la suberoilanilida del ácido hidroxámico (SAHA), que se utiliza en el tratamiento de  linfoma cutáneo de células T.

Una de las ventajas de estos fármacos comparado a otros tratamientos contra el cáncer es la menor virulencia del tratamiento con efectos secundarios menos severos.

Conclusiones

La epigenética no es algo malo en sí misma, son cambios que se producen en nuestro ADN por motivos externos que varían de una persona a otra. Estos cambios pueden producir enfermedades o no, pero a la vez es una herramienta muy útil para el diagnóstico y tratamiento de esas enfermedades.

Es un tema muy reciente en el que se está investigando para entender mejor estos procesos, conocer que genes son los más indicativos para el diagnóstico de  tumores, y conseguir tratamientos más efectivos para este tipo de patologías. Existen un proyecto internacional con el objetivo de estudiar y dar a conocer el epigenoma humano (Human Epigenome Project), análogo al que hubo en su día para el genoma. Este proyecto tendrá una gran importancia en el desarrollo de nuevos marcadores tumorales y el diseño de nuevos fármacos para el tratamiento contra el cáncer.

Queda un largo camino por recorrer en el mundo de la epigenética, pero los resultados hasta la fecha son bastante prometedores.

Referencias
  • Manel Esteller, “CANCER EPIGENOMICS: DNA METHYLOMES AND HISTONE-MODIFICATION MAP”, Nature Reviews Genetics 8, 286-298 (April 2007) | doi:10.1038/nrg2005
  • Rudolf Jaenisch & Adrian Bird, “EPIGENETIC REGULATION OF GENE EXPRESSION: HOW THE GENOME INTEGRATES INTRINSIC AND ENVIRONMENTAL SIGNALS”, Nature Genetics 33, 245 – 254 (2003) | doi:10.1038/ng1089
  • María Dolores Delgado Villa, “MODIFICACIONES DE LA CROMATINA, REGULACIÓN GÉNICA Y CÁNCER”, Anales de la Real Academia de Farmacia, Monografía XXIV, 2009.
Este artículo participa en la IX Edición del Carnaval de Biología organizado por La ciencia de la vida y en la XI Edición del Carnaval de Química que organiza La aventura de la ciencia.
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La importancia de la inversión pública en I+D

Miguel de UnamunoLa ciencia ha sido uno de los componentes más afectados en los últimos años por los recortes de presupuesto. En 2010 el recorte fue del 10 %, mientras que en 2011 la reducción fue del 6 %. Hace pocos días se ha anunciado un recorte del 8 % del presupuesto del Gobierno de España en I+D para el 2012, alrededor de 600 millones de €. Está por ver si ese es el recorte final y no hay más sorpresas en fechas futuras. Le esperan momentos duros a la ciencia en este país, gobierne quien gobierne.

Un aumento de la inversión en I+D en estos momentos de crisis podría suponer un rendimiento realmente excepcional para esa inversión. Mientras tanto, se ha mantenido el IVA superreducido y la deducción fiscal para la compra de vivienda, cuando el mercado inmobiliario es uno de los factores de la crisis que sacude este país, el nuevo gobierno entra fuerte apostando por esta forma de economía.

La calidad de la creación científica está muy ligada a la inversión que existe, ya que para tener a los mejores científicos con acceso a herramientas especializadas y en unas condiciones aceptables para realizar su trabajo se necesita una elevada inversión. Mientras que mayor inversión no siempre será mayor calidad, si no existe una buena inversión, los desarrollos científicos de calidad siempre serán excepciones sobre una ciencia mediocre.

Observando el siguiente gráfico que presenta el % del PIB invertido en I+D en varios países europeos (2010), se puede ver como la mayoría de estos países invierten más que España en ciencia.

I+D en diferentes países europeos

El cambio del modelo productivo

En los últimos tiempos se ha hablado mucho sobre el necesario cambio del modelo productivo de España, el cambio de basar nuestra economía en la ciencia y la tecnología en lugar de en el ladrillo. La importancia en la economía de sectores como la industria, agricultura y ganadería va a sufrir una disminución en los próximos años, debido a la globalización y a que los costes de producción son menores en otros lugares. Por tanto, el futuro económico del país dependerá del turismo y de algo más. En nuestras manos está en que una parte importante de la economía, y por tanto el futuro del país, pueda basarse en la ciencia, la tecnología y el conocimiento; poseer productos de alto valor tecnológico, y crear un tejido empresarial que explote esos productos de manera global. Pasar a ser un país altamente exportador, y avanzar económica y socialmente gracias a estos productos.

Hay que ser autocríticos de la misma manera, y pensar que la gente que estamos involucrados en el I+D también debemos tener una visión más lejana que la de sólo publicar artículos cientificos. Debemos ayudar a divulgar la ciencia y conseguir una mejor cultura innovadora en la sociedad. Convencernos de la importancia de patentar las investigaciones que desarrollamos en el país, y la importancia de transferir ese conocimiento a la sociedad con la creación de empresas a partir de la investigación realizada o a través de empresas privadas que puedan estar interesadas en esas investigaciones. Obvia decir que la ciencia básica posee la misma importancia aunque a corto plazo no tenga un carácter práctico, ya que sin ciencia básica no existirían aplicaciones prácticas de la ciencia.

La ciencia puede costar mucho dinero, pero genera un saldo positivo en todos los ámbitos.

PS: Por supuesto que la inversión privada en I+D es tan importante como la inversión pública y en España también deja mucho que desear, y se debería fomentar la colaboración público-privada en este ámbito, pero eso es materia de otro post…


Génesis

Este blog comienza su andadura con el motivo de organizar mis pensamientos científicos y de ser un espacio más específico sobre ciencia y de más calidad que mi antiguo blog personal.

Soy químico, por lo que la base de los artículos aquí escritos serán sobre esta ciencia o asuntos relacionados, pero mi interés llega a temas más extensos como la ciencia o la investigación en general, e incluso la educación.

Creo firmemente que los científicos debemos poner más de nuestra parte para que el trabajo que hacemos sea divulgado de una manera que pueda llegar más fácilmente a la sociedad. Las personas que nos dedicamos a esto vemos como prácticamente cada día aparecen nuevos trabajos de investigación que tienen una gran relevancia o que pueden tenerla en el futuro, pero sólo una muy pequeña fracción de estos avances llegan a los grandes medios de comunicación, como prensa, radio o televisión. Parte de la culpa de esta baja cobertura en los grandes medios la tenemos los científicos.

La divulgación científica ha mejorado a pasos agigantados gracias a Internet, los blogs y las redes sociales, pero todavía queda un largo trecho por avanzar.

“Curiosidades de un químico soñador” será mi granito de arena en este mundillo de la divulgación científica, en el que soy un novato pero espero ir mejorando poco a poco.